Варфарины тун болон VKORC1/CYP2C9 ген

Варфарин (Coumadin) нь ихээхэн түгээмэл хэрэглэгддэг витамин К-ийн антагонист юм. Энэ нь венийн тромбоэмболизмийн анхдагч болон хоёрдогч урьдчилан сэргийлэлт, зүрхний хиймэл хавхлагатай юмуу тосгуурын фибрилляци бүхий өвчтөний системийн эмболизмийн урьдчилан сэргийлэлт, түүнчлэн миокардийн шигдээсийн дараах системийн эмболизмийн урьдчилан сэргийлэлт болон давтан миокардийн шигдээс болох эрсдэлийг бууруулахад үр дүнтэй болох нь тогтоогдсон билээ.
Хэдий тийм ч варфаринаар хийх антикоагулянт эмчилгээ нь хүн бүрт тохирох тун болон нарийн эмчилгээний индекс шаарддаг. Тиймээс өвчтөнд энэхүү эмийг аюулгүй хэрэглэхэд тохирох тун нь амин чухал байдаг. Учир нь биеийн хэмжээ болон нас зэрэг генетикийн бус нөлөөлөл нь хувь хүнд шаардлагатай тунг тогтооход дутагдалтай байдаг бөгөөд варфарины шаардлагатай тунг тогтооход генетикийн нөлөөлөл үлэмж нөлөөтэй байдаг ажээ.

Варфарин нь голчлон элгэнд CYP2C9 генийн оролцоотой исэлдэх ба түүний антикоагулянт нөлөө нь витамин К эпоксид редуктаза уургийн бүрдэлийн дэд нэгж (VKORC1)-ийг дарангуйлснаар илэрдэг. CYP2C9 генд байрлах хоёр, VKORC1 генд байрлах нэг, нийт 3 дан нуклеотидийн полиморфизм (single nucleotide polymorphisms (SNPs)) нь бүлэгнэлтэд үзүүлэх варфарин эмчилгээний үр нөлөөг тодорхойлдог ажээ.
CYP2C9 генд байрлах SNP-ийг нэрлэвэл: хэвийн буюу өргөн тохиолдох хувилбарыг *1 (од 1) гэж тэмдэглэх ба хоёр полиморфизм бүхий хувилбарыг *2 (од 2) болон *3 (од 3) гэж тус тус тэмдэглэнэ. Хүн бүр CYP2C9 генийн SNP-ийн ямарваа хоёр хувилбарыг биедээ агуулж байдаг. Жишээлбэл хэвийн хуулбар бүхий хүн *1/*1 гэсэн хувилбарыг агуулсан байдаг бол нэг полиморфизм бүхий хүн *1/*2, хоёр полиморфизм бүхий хүн *2/*3 гэсэн хувилбаруудыг агуулсан байна. Хувилбар бүрийн тохиолдол нь арьстангуудад ялгаатай ба Кавказчуудын 10% нь *2 хувилбарыг 6% нь *3 хувилбарыг тус тус агуулсан байдаг бол эдгээр хувилбарууд нь Африк болон Азичуудад ховор (<2%) байдаг. CYP2C9*1 ген нь варфарины метаболизмыг хэвийн явуулдаг бол CYP2C9*2 ген нь варфарины метаболизмыг 30%-иар, CYP2C9*3 ген нь 90%-иар тус тус бууруулдаг. *2 юмуу *3 гэсэн хувилбар бүхий өвчтөнд варфарин өгөхөд метаболизм нь хангалттай бус байх бөгөөд эм цусаар харьцангуй удаан эргэлдсэн хэвээр байна. Тиймээс эдгээр өвчтөнүүдэд антикоагуляци хийхэд варфарин бага тунгаар хэрэгтэй болдог. VKORC1 1639 (or 3673) SNP-ийн үед түгээмэл тохиолдох G аллель нь А аллелиар солигдсон байдаг. А аллель (А гаплотип) бүхий хүмүүс нь G аллель (G гаплотип) бүхий хүмүүсийг бодвол VKORC1-ийг бага нийлэгжүүлдэг тул А аллелийг биедээ авч яваа хүмүүст VKORC1-ийг дарангуйлж, антикоагулянт үр нөлөөнд хүрэхэд варфарин бага тунгаар хэрэгтэй болно. Энэхүү хувилбар (А аллель)-ын тохиолдол арьстангуудад мөн адил ялгаатай ба Кавказчуудад 37%, Африкчуудын 14% нь энэхүү А аллелийг биедээ авч явдаг байна.  

Эмнэлзүйн холбоо хамаарал
Эдгээр гурван SNP нь дараах зүйлсийг тодорхойлоход чухал үүрэгтэй:
1. Эмчилгээний INR (ихэвчлэн 2-3 байна)-ийг бий болгоход шаардлагатай варфарины тунг тогтоох
2. Цус алдах эрсдэл юмуу эмчилгээнийхээс хэтэрсэн (supratherapeutic) INR (>4)-ийг тогтоох
3. Тогтвортой эмчилгээний тунд хүрэхэд шаардлагатай хугацааг тогтоох
CYP2C9*2 болон CYP2C9*3 аллелийг тээгчдэд варфарины дундаж тунг *1 аллелийг тээж яваа тээгчтэй харьцуулахад тус бүр 19%, 33%-иар бууруулах шаардлагатай. VKORC1 A аллелийг тээж яваа тээгчидэд варфариын дундаж тунг энэхүү аллель байхгүй хүнтэй харьцуулахад 28%-иар бууруулах шаардлагатай байдаг.
Дээрх хувилбаруудыг тээж яваа өвчтөнд варфариныг стандарт тунгийн алгоритмаар өгөхөд эмнэл зүйд болон лабораторид гаж өөрчлөлт илэрдэгийг анхаарах хэрэгтэй ба учир нь тэдгээр хүмүүс нь генетикийн хувьд энэхүү эмэнд мэдрэгжсэн байдаг байна. Практикт CYP2C9 генийн *2 юмуу *3 аллелийг тээж яваа хүнд варфариныг стандарт тунгийн алгоритмаар хэрэглэхэд хүнд юмуу аминд аюултай цус алдалт үүсэх, INR ихсэх (>4) эрсдэл 2-3 дахин нэмэгддэг ажээ. Үүнтэй адилаар VKORC1 A аллелийг тээгчидэд варфариныг стандарт тунгийн алгоритмаар хэрэглэж эхэлсэнээр INR ихсэх (>4) эрсдэл мөн адил 2-3 дахин нэмэгддэг.
Эцэст нь эдгээр өвчтөнүүд варфаринд мэдрэгжсэн байдаг тул нэмэлт тунг хэрхэн хэрэглэх талаар зохицуулалт шаардлагатай бөгөөд бүх гурван SNPs-ийг тээгчидэд INR ихээхэн удааширсан байдаг тул INR-ийг 2-3 хооронд тогтвортой барихад хугацаа шаардлагатай болдог. Энэ бүх генетикийн болон эмнэл зүйн факторуудын хослолыг ашиглан варфарины тунгийн үзүүлэх нөлөөг урьдчилан тооцоолох нь эмнэлзүйн факторыг дангаар ашиглахаас илүү оновчтой болох юм.
Варфарины тунд нөлөөлөх олон хүчин зүйлүүдийг нэгтгэж тооцоолох нь эмнэлзүйд төвөгтэй байдгаас Barnes-Jewish Hospital at Washington University Medical Center-аас http://www.WarfarinDosing.org зэрэг онлайн варфарины тун тооцоологчийг нэвтрүүлсэн нь тохиромжтой тунгийн зохицуулалт хийхэд тусалж байна.

Зөвлөмж
Эдгээр SNPs-ийн нөлөөлөл болон тодорхой аллелийг тээгчидэд варфариныг стандарт тунгийн алгоритмаар хэрэглэхэд эмнэлзүй болон лабораторийн гаж өөрчлөлт гарах өндөр эрсдэлтэй байдаг зэрэгт үндэслэж FDA варфарины талаарх 2007 оны мэдээллээ шинэчилж CYP2C9 болон VKORC1 генийн хувилбаруудыг тээгчидэд эхлэх тунг багасгахыг зөвлөжээ.
Өвчтөнүүдэд генетикийн мэдээлэл байхгүй боловч варфариныг стандарт тунгийн алгоритмаар хэрэглэхэд цус алдах эрсдэл ихтэй байвал удирдамжуудын зөвлөж байгаагаар варфарины эхлэх тунг бууруулж (<5мг) INR-ийн өөрчлөлтийг тогтмол хянах хэрэгтэй. 

Эх сурвалж:
www.emedicine.com / Genomic Medicine / Cardiovascular Diseases / Warfarin Dosing and VKORC1/CYP2C9