Харшил ба зүрх судасны тогтолцоо

Хураангуй: Харшилт эмгэгүүдийн хамгийн аюултай, аминд халтай илрэл нь анафилакс ба энэ нөхцөл байдлын үед эмнэлзүйд илэрч буй голлох шинж тэмдэгүүд ба аминд аюултай үр дагаварт хүргэх зэрэгт зүрх судасны тогтолцоо гол үүрэгтэй байдаг. Зүрх нь харшлийн урвалын үед чөлөөлөгддөг химийн медиаторуудын эх сурвалж хийгээд бай эрхтэн болдог. Шигүү мөхлөгт эсүүд хүний зүрхэнд ихээр байршдаг ба ингэхдээ томоохон титэм артериудын адвентицийн эргэн тойронд болон жижиг интрамурал судаснуудтай ойрхон харьцах боломжтой байдлаар давамгайлж байрладаг. Зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүд харшил төрүүлэгч (аллерген), хавсаргын хүчин зүйлс, ерөнхий мэдээгүйжүүлэгч болон булчин сулруулагч зэрэг янз бүрийн өдөөгчдийн нөлөөгөөр идэвхижих боломжтой. Дархлааны гаралтай идэвхижсэн хүний зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүдээс ялгарсан медиаторууд ховдолын үйл ажиллагаа, зүрхний хэм болон титэм артерийн тонуст хүчтэй нөлөөлдөг. Гистамин, цистейнил лейктриенүүд болон ялтас идэвхижүүлэгч хүчин зүйл (PAF) нь сөрөг инотроп нөлөө үзүүлэх ба миокардийн депрессийг өдөөж энэ нь анафилаксийн шокийн эмгэг жамыг ач холбогдол өгөхүйц дэмжиж өгдөг байна. Түүгээр зогсохгүй зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүд хэсэг газарт ангиотензины тогтолцоог идэвхижүүлдэг химаза болон ренинийг ялгаруулдаг ба ингэснээр цаашид артериолын судас нарийсалтыг өдөөдөг. Ишемийн гаралтай зүрхний эмгэгтэй болон тэлэгдэлийн кардиомиопатитай өвчтөнүүдэд зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүдийн тоо болон нягтшил нэмэгдсэн байдаг. Энэ байдал нь яагаад эдгээр нөхцөл байдлууд аминд аюултай анафилаксын эрсдэлт хүчин зүйлс болдогийг тайлбарлахад тусалж болох юм. Зүрхний шигүү мөхлөгт эсийн идэвхижилд оролцдог механизмыг сайтар ойлгох нь системийн анафилаксаас сэргийлэх, түүнийг эмчлэхэд түлхэц болох юм. 

Түлхүүр үг: Анафилакс, зүрх, шигүү мөхлөгт эс, медиаторууд

Удиртгал

Сүүлийн хэдэн арван жилд харшилт эмгэгүүдийн тархалт ихээр нэмэгдэж байна. Сүүлийн үеийн мэдээ мэдээллүүдээс харахад зөвхөн астмын хувьд тархалт тогтворжих хандлагатай байгаа бол ринит, чонон хөрвөс (urticaria), хоол болон эмийн харшилтай өвчтөнүүдийн тоо цаашид ч өсөх хандлагатай байгаа юм [1]. Анафилакс бол харшлын ихээхэн анхаарал татахуйц эмнэлзүйн илрэл бөгөөд хүүхэд болон насанд хүрсэн өвчтөнүүдийн аль алинд нь түгээмэл тохиолддог яаралтай нөхцөл байдал болдог [2]. Системийн анафилакс харьцангуй ховор тохиолддог ба бүхий л амьдралын хугацаанд 0.05-2% тохиолддог [3]. Сүүлийн үеийн эпидмиологийн мэдээ мэдээллээс үндэслэвэл аминд аюултай анафилаксийн нийт тохиолдолд эзлэх хувь 2-20% хүртэл янз бүр байна [4].

Системийн анафилакс бол харшилт эмгэгүүдийн үед зүрх судасны тогтолцоо хамрагддагийн нийтлэг жишээ юм. Зүрх болон захын судасны шинж тэмдэгүүд эмнэлзүйн дүр зураглалд давамгайлах ба ихэнхдээ үхэлд хүргэх шалтгаан болдог [5]. Харин арьс (чонон хөрвөс ба судасны гаралтай хаван (angioedema)) болон амьсгалын зам (төвөнхийн хаван ба бронхоспазм) зэрэг нь анафилаксийн эрт шатанд оролцдог голлох эрхтэнүүд ба төвийн болон захын судасны тогтолцооны үйл ажиллагааны хямрал ихэвчлэн анафилаксийн улмаас гарах үр дагаврыг тодорхойлдог [6]. Анафилаксийн үед зүрх судасны зүгээс илрэх онцлог шинжүүдэд даралт буурах, шок, зүрхний хэм алдагдалууд, ховдолын дисфункци болон зүрх зогсолт орно [7]. Харин ерөнхийдөө титэм артериуд анафилакстай холбоотой гемодинамикийн алдагдалд анхдагчаар оролцдоггүй гэж үзэж байсан бол сүүлийн үед хийгдсэн ажиглалтаар анафилаксийн үед титмийн цусны урсгал алдагддаг ба энэ нь хүсээгүй үр дагаварууд гарахыг ач холбогдол өгөхүйцээр дэмжиж өгдөгийг тогтоосон байна [8,9]. Өнөө үед урьд өмнө титэм артерийн эмгэгтэй байх тохиолдолыг анафилаксийн үед тавилан таагүй байх хүчин зүйлд тооцож үздэг [10]. Түүнчлэн цочмог бах, миокардийн шигдээс зэрэг цочмог ишемит эмгэгүүдийг анафилаксийн эмнэлзүйн дүр зургийн бүрэлдэхүүн хэсэг болгож авч үзэх болжээ [11]. Анафилаксийн урвалын эмгэг жамыг ойлгох, эрсдэлт хүчин зүйлийг сайтар тодорхойлох чиглэлээр сүүлийн хэдэн жилд томоохон ололтууд хийгдээд байна. Энэ нийтлэл сүүлийн үед хийгдсэн зүрх бол анафилаксийн үед үндсэн эрхтэн болдогийг илтгэдэг эмнэлзүйн болон туршилтын баримт нотолгоонд анхаарал хандуулсан болно. 

Анафилаксийн эмгэг жам

Ихэнхи анафилаксийн урвал нь цусан дахь базофил болон эд дэхь шигүү мөхлөгт эсээс цочмогоор, хэт их хэмжээгээр медиаторууд чөлөөлөгдсөнөөс улбаатай байдаг. Сонгодог анафилаксийн үед базофил болон шигүү мөхлөгт эсүүдийн идэвхижил харшил төрүүлэгч эдгээр эсийн гадаргуу дээр илэрдэг өндөр-таньцтай рецептор (FcεRI)-той холбогдсон иммуноглобулин Е (IgE) хоорондын харилцан үйлчлэлээр зохицуулагддаг [12]. Харшил төрүүлэгчээр өдөөгдсөн IgE-ийн бөөгнөрөл нь урьд өмнө нийлэгжсэн болон шинээр нийлэгжсэн медиаторууд чөлөөлөгдөхөд хүргэдэг олон тооны эсийн дотоод дахь дохионуудыг үүсгэдэг [13]. Анафилакс төст урвалууд эмнэлзүйн хувьд анафилаксийн урвалтай төстэй байдаг ба харшил төрүүлэгчийн эсрэг тодорхой IgE байдаггүйгээрээ л ялгаатай. Энэ тохиолдолд базофил болон шигүү мөхлөгт эсүүд идэвхижих альтернатив механизм (IgE үл хамааралт) бий болсон байдаг. Альтернатив дархлааны механизмд дархан бүрдэл, IgE-ээс бусад иммуноглобулинууд (IgG болон IgM), ялтас, Т эсүүд болон макрофаг оролцдог [14,15]. Хавсаргын тогтолцооны идэвхижил эсвэл бүлэгнэлтийн гинжин урвал мөн анафилакс төст урвалын үед чухал үүрэг гүйцэтгэнэ [16]. 

Шигүү мөхлөгт эс болон базофилаас үүсэлтэй медиаторуудын ялгарал ихэвчлэн хэдхэн минутын дотор бий болдог. Урьд өмнө нийлэгжсэн (гистамин, триптаза, химаза, карбоксипептидаза) болон шинээр нийлэгжсэн липид медиаторууд [цистенил лейкотриен С4, простагландин D2 болон ялтас идэвхижүүлэгч хүчин зүйл (PAF)] аль аль нь дархлааны болон дархлааны бус замын аль алинаар идэвхижсэн шигүү мөхлөгт эс болон базофилаас маш хурдан ялгарч гардаг [13,17]. Хавдар үхжилийн хүчин зүйл (TNF)-α, интерлейкин (IL)-4, IL-6 болон IL-13 зэрэг цитокинууд шигүү мөхлөгт эсүүдийн идэвхижлээс хойш хэдэн цагийн дараа ялгарах ба эдгээрийг хоёр шаттай юмуу удааширсан анафилаксийн үед үүрэг гүйцэтгэдэг гэж үзэж байна [18]. 

Зүрх анафилаксийн медиаторуудын эх үүсвэр болох нь

Шигүү мөхлөгт эсүүд нь бүхий эрхтэн, эдүүдэд өргөн тархсан байдаг. Эдгээр эсүүд ялангуяа арьс, уушиг болон ходоод-гэдэсний зам зэрэг гадаад орчинтой харьцдаг эрхтэнүүдийн гадаргууд илүү их байна. Хэдий тийм ч бусад зарим эдүүд шигүү мөхлөгт эсийг агуулж эдгээр эсүүдийн физиологийн үүргийг дэмжиж байдаг. 1990-ээд оны эхээр хүний зүрний шигүү мөхлөгт эсүүдийн илрэл хийгээд үйл ажиллагааны идэвхижлийг идэвхитэй судлах болжээ. Хүний зүрхэн дэхь шигүү мөхлөгт эсүүд голдуу миокардийн ширхэгүүдийн хооронд, цусны судасны эргэн тойронд болон артерийн судасны дотно давхаргад байрладаг [19]. Ялангуяа шигүү мөхлөгт эсүүд жижиг интрамурал титэм артериуд түүнчлэн том эпикардийн судасны ханатай ойр харьцах байрлалд ихэвчлэн тодорхойлогддог. Зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүд IgE хамааралт өдөөлтөд хариу урвал үзүүлэх бүрэн чадамжтай байх ба их хэмжээний медиаторуудыг ялгаруулдаг [12,19]. Түүнчлэн зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүд анафилатоксин (C3a ба C5a), Р субстанци болон эозинофилийн катион уураг зэрэг бусад өдөөлтөөр идэвхижих чадварын хувьд уушиг болон арьс зэрэг бусад эдүүдээс ялгаж авсан шигүү мөхлөгт эсүүдээс ялгаатай байдаг [19]. Сонирхолтой нь эдгээр шигүү мөхлөгт эсүүд мөн зарим тодорхой булчин сулруулагч болон рентген тодосгогч бодисоор идэвхиждэг ба энэ нь ерөнхий мэдээгүйжүүлэг юмуу рентген оношлогооны процедурын үед тохиолддог анафилакстай холбоо хамааралтай байх ихээхэн магадлалтай юм [20]. Хүний зүрхэн дэхь идэвхижсэн шигүү мөхлөгт эсүүд бусад эдүүдэд дэхь шигүү мөхлөгт эсээс ялгардаг медиаторуудын бүрэн иж бүрдэлийг ялгаруулдаг [21]. Хэдий тийм ч эдгээр нь уушиг юмуу арьсны шигүү мөхлөгт эсүүдтэй харьцуулахад химазыг их хэмжээгээр ялгаруулдаг онцлогтой ажээ [19]. Түүнчлэн сүүлийн үеийн мэдээ материалууд шигүү мөхлөгт эсүүд нь ач холбогдол өгөхүйц хэмжээний ренинийг агуулж дархлааны гаралтай идэвхижил юмуу миокардийн ишемийн үед үүнийгээ ялгаруулдагийг тогтоосон байна [22]. Эдгээр судалгаанаас үндэслэвэл зүрхний шигүү мөхлөгт эсүүдээс ялгарсан ренин нь хэсэг газарт (зүрхэнд) ренин-ангиотензин-альдостерон (RAS)-ы тогтолцоо идэвхижихийг эхлүүлдэг ажээ. Шигүү мөхлөгт эсээс гаралтай ренинээс үүссэн ангиотензин I нь улмаар завсрын эдийн ангиотензин хувиргагч энзим (ACE)-ээр  ангиотензин II болж хувирдаг. Энд нэг сонирхолтой зүйлийг тэмдэглэхэд химаза нь ACE-ийн идэвхи өндөр бөгөөд ACE-г ACE дарангуйлагч эмүүдээр дарангуйлсан нөхцөлд ангиотензин I-ийг ангиотензин II болгож хувиргах чадвартай байдаг [23]. Ангиотензин II нь симпатик мэдрэлийн төгсгөлд экспресслэгддэг АТ₁ рецепторыг идэвхижүүлдэг ба хэсэг газарт норадреналин ялгарахыг сайжруулдаг байна [23]. Эдгээр ажиглалтууд нь шигүү мөхлөгт эс зүрхэнд RAS идэвхижих үүний үр дүнд адренэрг тогтолцоо идэвхжихэд чухал үүрэг гүйцэтгэдэг байж болохыг харуулдаг. Адренэргийн хэт идэвхижил нь анафилакстай холбоотой зүрхний хэм алдагдал, миокардийн шигдээс болон зүрхний гаралтай гэнэт нас барах зэрэгт гол үүрэгтэй байж болно. 

Эрхтэн шилжүүлэлтийн үед реципиентээс авсан зүрхэн дээр хийгдсэн судалгаагаар ишемийн эсвэл тэлэгдэлийн кардиомиопати бүхий өвчтөнүүдийн зүрхний эдэд гэнэтийн ослоор нас барсан эрүүл хүмүүстэй харьцуулахад ач холбогдол өгөхүйц их хэмжээний шигүү мөхлөгт эс агуулагддаг болох нь бүрэн тодорхойлогдсон байна [24]. Улмаар зүрхний эмгэгтэй өвчтөнүүдээс авсан зүрхний эд шигүү мөхлөгт эсээс гаралтай медиаторыг их хэмжээгээр агуулж дархлааны болон дархлааны бус өдөөлтийн үед ихээр ялгаруулдаг ажээ [24]. Эдгээр ажиглалтууд нь анафилаксийн үеийн зүрхний талаас гарах онцлог шинжүүд яагаад ишемийн юмуу дегенератив зүрхний өвчтэй хүмүүст илүү хүнд байдаг талаарх тайлбарыг дэмжиж байгаа юм. 

Гистамины зүрх судсанд үзүүлэх нөлөө

Endou болон Levi [25] зэрэг эрдэмтдийн эрт үеийн судалгаа анафилаксийн үед зүрхнээс их хэмжээний гистамин ялгардаг ба энэхүү медиатор нь гахайн зүрх судасны тогтолцоонд томоохон үр нөлөө үзүүлдэг болохыг харуулсан байдаг. Vigorito болон түүний хамтрагчид [26] анх удаа хүний титэм артерид гистаминыг бага тунгаар тарихад дундаж аортын даралт хурдан буурах, титмийн цусны урсгал нэмэгдэхийг өдөөдөг болохыг судалж тогтоосон байдаг. Эдгээр үр нөлөө голдуу судасны гөлгөр булчинд экспресслэгдсэн Н1 рецепторын идэвхижлээс улбаатай байдаг. Цаашилбал эрүүл хүмүүст гистамин нь хэм алдагдал болон тосгуур ховдолын дамжуулалтын хоригийг өдөөдөг байна. Титэм артерийн эмгэгтэй өвчтөнүүдэд судсаар гистамин тарих нь титмийн цусны урсгал буурах шалтгаан болдог ба зарим тохиолдолд томоохон титэм артериудын хүчтэй спазм болох шалтгаан болдог ажээ [27]. Сүүлийн үед гистамин хүний эндотель эс болон судасны гөлгөр булчингийн эсүүд дэхь эдийн хүчин зүйлийн экспресс болон үйл ажиллагааг өдөөдөг болохыг харуулсаар байгаа юм [28]. Эдийн хүчин зүйл нь Х хүчин зүйлийг идэвхижүүлдэг ба энэ нь тромбин бий болоход хүргэдэг ажээ. Эдгээр мэдээ мэдээллүүд гистамин нь анафилакстай холбоотой катехоламинуудын ялгаралыг хоёрдогчоор бий болгосноор гипотензи болон тахикарди чухал үүрэгтэй болохыг илтгэж байгаа юм. Түүнчлэн эдгээр ажиглалтууд гистамин нь анафилаксын үед үхэлд хүргэх боломжтой хэм алдагдал болон ишемийн өөрчлөлтүүдэд татан оруулах боломжтой болохыг харуулж байгаа юм. 

Эйкозанойдын зүрх судасны тогтолцоонд үзүүлэх нөлөө

Арахидоны хүчлээс үүсэлтэй липид медиаторуудыг нийлүүлээд экозанойдууд гэдэг бөгөөд үүнд простагландинууд, тромбоксан болон лейкотриенүүд ордог. Хүний зүрхний шигүү мөхлөгт эс нь цистейнил лейкотриен С4 (LTC4) болон простагландин D2 (PGD2)-ы үндсэн эх үүсвэр болдог [19].. Хүний зүрх судасны тогтолцоонд үзүүлэх LTC4 болон түүний метаболит болох LTD4-ийн нөлөөг 1980-аад оны сүүлээр судалсан байдаг. Судсаар эсвэл титэм артерид LTD4-ийг тарих нь титмийн судасны эсэргүүцэл хурдтай нэмэгдэх шалтгаан болж байжээ [29,30]. Лейкотриений энэхүү нөлөөлөл жижиг интрамурал титэм судаснуудын илэрхий нарийсалтаас голдуу улбаатай байдаг [29]. Титэм судасны гөлгөр булчингийн эсүүд CysLT1 болон CysLT2-ийн рецепторуудыг аль алийг нь экспресслэдэг ба одоогийн байдлаар титэм судасны нарийсал эдгээр рецепторуудын аль нэгнээс эсвэл хоёулангаас нь хамаардаг эсэх нь тодорхойгүй байна. PGD2-ийн хүний зүрх судасны тогтолцоонд үзүүлэх нөлөө тодорхойгүй байгаа боловч туршилтын амьтан дээрхи судалгаанууд экозанойдууд тусгаарласан зүрхэнд титэм судасны нарийсал болон хэм алдагдлыг өдөөдөг болохыг харуулж байгаа юм [31]. 

Цаашилбал сүүлийн үеийн баримт нотолгоонууд экозанойдууд миокардийн цусан хангамжийг бууруулснаар зүрхний агшилтын үйл ажиллагааг гүнзгий нөлөөлж болохыг харуулж байна. Энэхүү сөрөг үр нөлөө нь миокардийн депресс, ховдолын үйл ажиллагаа алдагдахыг дэмжиж өгөх ба эдгээр нь анафилаксийн шокийн үед гардаг үндсэн гемодинамикийн өөрчлөлтүүд юм. 

PAF-ийн зүрх судасны тогтолцоонд үзүүлэх нөлөө

PAF-ийг анх анафилаксийн үеийн липид медиатор гэдгийг тодорхойлсон ба энэ нь бусад медиаторууд ялангуяа хүний ялтасаас үүсэлтэй тромбоксан болон серотонины ялгарал, хуримтлалыг өдөөх чадамжтай байдаг [32,33]. Зүрхэнд PAF нь зөвхөн шигүү мөхлөгт эсээс ялгараад зогсохгүй базофил, нейтрофил, эозинофил болон эдийн макрофагаас ялгардаг [33,34]. Туршилтын амьтад дээрхи судалгаанууд PAF нь миокардийн зарим үйл ажиллагаанд нөлөөлдөг болохыг тодорхойлсон байдаг. Ялангуяа PAF нь титмийн цусны урсгал ихээр буурах, миокардийн агшилт ач холбогдол өгөхүйц муудах шалтгаан болдог ажээ [35]. Энэхүү медиатор нь миокардиоцитийн ионы сувгуудтай харилцан үйлчлэх замаар шууд хэм алдагдал үүсгэх нөлөөтэй байдаг [35]. Түүнчлэн эдгээр гемодинамикийн үр нөлөөллүүд дээр нэмэлтээр PAF нь зүрхний эд дэхь нейтрофил болон эозинофилийн нэмэгдэлт, идэвхижлийг сайжруулж өгдөг ажээ [36]. Атеросклерозын товруунд нэвчсэн шигүү мөхлөгт эсээс үүсэлтэй PAF-ийн хувьд илүүтэй чухал нь хэсэг газарт ялтасын бөөгнөрөл болон макрофагаас задлагч энзимүүдийг чөлөөлөх замаар товруу тогтворгүй болох, товруу шархлахыг өдөөдөг явдал юм [37]. Системийн цусны эргэлтэнд PAF чөлөөлөгдөж орсноор харьцангуй гиповолеми бүхий захын судас тэлэгдэл болон хүнд зэргийн гипотензийг өдөөдөг [36]. Түүнчлэн PAF-аар өдөөгдсөн ялтасын идэвхижил нь судсан доторх түгмэл бүлэгнэлт (DIC)-ийн үндсэн шалтгаан болдог ба аминд аюултай анафилакстай холбоотой байх нь түгээмэл [38]. Эдгээр ажиглалтуудыг хамтад нь авч үзвэл PAF нь хүнд зэргийн анафилаксийн үеийн гемодинамикийн дисфункци бий болгох чадамжтай медиатор болохыг харуулж байна. PAF-ийн зүрх судасны тогтолцоонд үзүүлдэг үндсэн нөлөөллүүд нь пикомоляр концентрацитай байхад илэрдэгийг тэмдэглэх нь чухал ба энэ байдал нь энэхүү аюултай байж болзошгүй медиаторын цусаар эргэлдэх түвшинг сайтар хянаж байх шаардлагатайг илтгэж байгаа юм. PAF-ийн идэвхигүйжил голдуу ацетил гидролазын оролцоотой явагддаг ба энэ нь сийвэнд их хэмжээтэй байдаг энзим бөгөөд түүний хэмжээ нь бага нягтралтай липопротейн (LDL)-тэй холбоотой байдаг [39,40]. Ацетил гидролаза энзимийн төрөлхийн дутагдалтай байх нь хүнд зэргийн астма, эрт үед атеросклероз бий болох, үжлийн шокод мэдрэг байхтай холбоотой болохыг илтгэж байдаг [39]. Сонирхолтой нь системийн анафилакстай өвчтөнүүдэд PAF-ийн сийвэн дэхь түвшин нэмэгдсэн байдаг ба энэ нь анафилаксийн хүндийн зэрэгтэй ач холбогдол өгөхүйц холбоо хамааралтай байдаг ажээ [41]. Түүнчлэн хоол хүнсээр өдөөгдсөн амин аюултай анафилакстай өвчтөнүүдийг аминд аюултай бас анафилакс болон хэвийн хүмүүстэй харьцуулахад сийвэн дэхь ацетил гидролазын идэвхижил буурсан байдаг [41]. Эдгээр ажиглалтууд анафилаксийн үед зүрх судасны тогтолцооны зүгээс илрэх өөрчлөлтүүдэд PAF үндсэн үүрэгтэй болохыг хүчтэй дэмжиж өгч байгаа ба PAF-ийг задалдаг энзимийн тогтолцооны дутагдалтай байх нь хүн зэргийн анафилаксийн эрсдэлт хүчин зүйл байж болохыг харуулж байна. 

Эх сурвалж: 

Allergy and Cardiovascular system