Атеросклероз үүсэх эмгэг жамын онолууд

Тодорхойлолт

Америкийн Зүрхний Нийгэмлэгийн (2002) дурьдсанаар атеросклероз нь судасны ханын зузаарал болон хатуурлаар тодорхойлогддог том болон дунд голчтой артериудын эмгэг юм. Энэ үед товруу гэж нэрлэх субстанци артерийн судасны дотор давхаргад хуримтлагддаг. Хугацаа өнгөрөх тусам энэхүү хуримтлал артерийн судсыг хангалттай хэмжээгээр нарийсгах улмаар цусны урсгалыг ач холбогдол өгөхүйцээр бууруулах хэмжээнд хүртэл томорно. Атеросклероз зүрхийг цусаар хангадаг артерийг хамарсан байгаа үед эцэстээ зүрхний булчингийн цусан хангамжийг хязгаарласнаар зүрхний өвдөлт (бах), зүрхний агшилт жигд бус болох (хэм алдагдал) болон бусад асуудлуудын шалтгаан болдог. Товруу нь мөн амархан задарч, шархалж болдог. Шархалсан товруун дээр бүлэн (тромбо) бүрэлдэж болох ба ингэснээр артерийн судсыг бөглөх эсвэл задарч биеийн бусад хэсэг рүү зөөвөрлөгдөж болдог (эмболи). Аль нэг нь тохиолдоход зүрхийг тэжээдэг судсыг (титэм артери)-д бөглөрөл үүсгэж улмаар миокардийн шигдээс бий болно. Хэрэв атеросклероз тархийг тэжээдэг артерийг хамарсан байвал тухайн хүнд түр зуурын ишемийн дайрлага (TIA) юмуу харвалт бий болно. Хэрэв гар эсвэл хөлний цусан хангамж буурвал энэ нь алхах, гараа хөдөлгөхөд бэрхшээлтэй болгох ба улмаар үхжил үүсгэдэг. 

Эрсдэлт хүчин зүйлс

Америкийн Зүрхний Нийгэмлэг (2002) атеросклерозоос улбаатай зүрхний титмийн эмгэгүүд (CHD)-ийн хэд хэдэн эрсдэлт хүчин зүйлсийг тодорхойлсон байдаг. Эдгээр эрсдэлт хүчин зүйлсийн тоо болон хүндийн зэргийн хэмжээ нэмэгдэх тусам CHD үүсэх эрсдэлийг нэмэгдүүлдэг. Эдгээр эрсдэлт хүчин зүйлсийн олонхи нь зохицуулж болох, эмчилж эсвэл хянаж боломжтой хүчин зүйлс байдаг. Цусны даралт өндөр байх, сийвэн дэхь LDL холестролын түвшин нэмэгдэх, тамхи татах зэрэг нь CHD үүсгэх үндсэн сонгодог эрсдэлт хүчин зүйлсэд тооцогдож байгаа юм. CHD үүсгэх урьдал хүчин зүйлсэд нэмэлтээр нас, хүйс (эрэгтэй), удамшил, арьсны байдал, таргалалт, хөдөлгөөний хомсдол, чихрийн шижин болон сийвэн дэхь триглицеридийн түвшин өндөр байх, HDL холестролын түвшин бага байх зэрэг орж байна. Зүрхний эмгэгийн эрсдэлийг өдөөж өгдөг бусад хүчин зүйлст хувь хүний стресст үзүүлэх хариу урвал болон архины хэт их хэрэглээ зэрэг багтана. 

Атеросклероз – үрэвсэлт эмгэг

Атеросклероз бол архаг үрэвсэлт өөрчлөлт юм. Энэ нь эндотел гэж нэрлэгддэг артерийн судасны хамгийн дотор давхаргын гэмтэлээс эхлэлтэй гэж үздэг.  Ross-ийн бий болгосон “Гэмтэлд үзүүлэх хариу урвал”-ын онол (1999 он)-оор эндотел эсүүд нь зөвхөн өөрчлөгдсөн LDL-ээр (өөрчлөгдсөн LDL [modified LDL]-ийн онол) гэмтээд зогсохгүй өөр бусад олон хүчин зүйлээр гэмтдэг байна. Үүнд сийвэнгийн гомоцистейний концентраци нэмэгдэх, гипертензи болон халдварын гаралтай микро-организм. Эндотелийн дисфункци гэдэгт липопротейн болон бусад сийвэнгийн бүрэлдэхүүн хэсгүүдийг нэвчүүлэх чанар, адгезийн молекулуудын экспресс, өсөлтийн хүчин зүйлсийн боловсролт нэмэгдэх зэрэг орох бөгөөд эдгээр нь моноцит, макрофаг болон Т лимфоцитийн наалдалтыг нэмэгдүүлдэг байна. Эдгээр эсүүд нь эндотелиэр миграци хийж эндотелийн доод давхаргад байршина. Судасны хананд макрофагууд липидийг хуримтлуулснаар том хөөмөг эсүүд (foam cells) болно. Хөөмөг эсүүд өсөлтийн хүчин зүйлс болон цитокин ялгаруулах бөгөөд энэ нь гөлгөр булчингийн эсүүдийн миграцийг идэвхижүүлж, неоинтимийн пролиферацийг идэвхижүүлж, липид хуримтлахыг цаашид үргэлжлүүлж, эндотелийн дисфункцийг дэмжиж өгнө. Хөөмөг эсүүд, Т эсүүд болон гөлгөр булчингийн эсүүд эцэст нь өөхлөг давхаргыг бий болгоно. Энэ шатанд ялтасын наалдалт болон бөөгнөрөлт мөн багтдаг. Өөхлөг давхарга нь дунд давхарга руу түрэх бөгөөд гэмтэлийг гүнзгийрүүлдэг. Энэ нь фиброзон товруу үүсгэх хандлагатай байх ба гэмтэлийг судасны хөндийгөөс тусгаарласан хана бий болгодог. Үүнийг эдгэрэлтийн нэг төрөл эсвэл гэмтэлд үзүүлэх фиброз хариу урвал гэж үздэг. Фиброз товруу нь лейкоцит, липид, задралын бүтээгдэхүүн зэргээр бүрхэгдсэн байх ба энэ нь үхжилт голомтыг бий болгоно. Үхжилт голомтыг апоптоз болон некрозын үр дүн гэж үздэг ба энд уураг задлах идэвхижил болон липид хуримтлал нэмэгдсэн байна. Фиброз товрууны урагдал юмуу шархлаажилт нь хурдан хугацаанд тромбозод хүргэх ба ихэвчлэн гэмтэл гүнзгийрсэн хэсгийг бүрхэж байгаа фиброз товрууны нимгэрсэн байрлалд тохиолддог. Эцэст нь матриксийн задрал, доройтол нь товрууны бичил судаснууд эсвэл артерийн хөндийгөөс цус алдахад хүргэх ба үр дүнд нь тромбо хэлбэржиж, артерийн судас бөглөрнө. Гэмтэл бүрэлдэж бий болох үе шат бүр нь эргэх боломжтой байдаг. Хэрэв гэмтэлийг үүсгэж буй шалтгаан алга болбол эсвэл үрэвслийн юмуу фибропролифератив процесс эсрэгээр өөрчлөгдвөл гэмтэл аль ч шатанд байсан зогсох боломжтой (Reviewed by Ross 1999, Libby et al. 2002).

 

Зураг 1. Атеросклероз үүсэх гэмтэлд үзүүлэх хариу урвалын онол (1999 онд Ross-ийн нэмэн засварласны дараагаар, Encyclopedia of Medical Images)

Эмнэлзүй болон лабораторийн судалгаануудаас харахад үрэвсэл нь атерома анхлан бий болох, цаашид даамжрах болон тогтворгүйжихэд гол үүрэгтэй байдаг ажээ. C урвалж уураг (CRP) бол цочмог шатны уураг бөгөөд түүний концентраци цочруулын үйлчлэл бий болсноос хойш 1000 дахин нэмэгддэг. Энэ нь үрэвслийн мэдрэг маркер боловч өвөрмөц бус маркер юм. Пневмони, менингит, үжил зэрэг хүнд бактерийн халдварын үед CRP-ийн түвшин ихэвчлэн 24 цагийн дотор нэмэгддэг (reviewed by Ablij & Meinders 2002). CRP нь өдөр тутмын эмнэлзүйн практикт хүнд бактерийн халдвар болон үрэвслийн маркер болохын зэрэгцээ түүний түвшин бага зэрэг нэмэгдсэн байх нь цаашид CHD үүсэх эрсдэлтэй холбоотой байдгийг хэд хэдэн судалгаагаар тогтоогджээ (Rifai & Ridker 2001, Ridker et al. 2002). CRP-ийн түвшин нэмэгдсэн байх (>3мг/л) нь эрүүл хүн амын 10%-д ажиглагддаг бол архаг тогтвортой болон хувилбар (variant) хэлбэрийн бахтай өвчтөнүүдийн 20%-д ажиглагддаг бол тогтворгүй хэлбэрийн бахтай өвчтөнүүдийн 65%-аас дээш хувьд ажиглагддаг. Түүнчлэн урьд өмнө тогтворгүй хэлбэрийн бахтай байж байгаад цочмог шигдээс болсон өвчтөнүүдийн 90%-аас дээш хувьд CRP-ийн түвшин нэмэгдсэн байдаг бол гэнэт шигдээс болсон тохиолдолын 50%-аас бага хувьд нь CRP нэмэгдсэн байдаг ажээ. (reviewed by Libby et al. 2002). Эрүүл хүмүүсийн дунд зарим үрэвслийн медиаторуудын түвшин нэмэгдсэн байх нь цаашид тохиолдох зүрх судасны эмгэгүүдийг урьдчилан таамаглах үзүүлэлт болдог боловч CRP-ийг эмнэлзүйн зорилгоор ашиглаж болох хамгийн магадлалтай биомаркер гэж үзэж байна. CRP нь хагас задралын хугацаа урттай, түвшин тогтвортой байдаг, амбулаторийн нөхцөлд амархан хэмжигдэх боломжтой, өндөр мэдрэг шинжилгээгээр стандартчилагдсан байдгаараа өргөн хэрэглэгдэх боломжтой юм. Үйл ажиллагааны хувьд CRP нь судасны эмгэг бий болох явцад хэд хэдэн шууд нөлөө үзүүлдэг. Үүнд хавсаргатай холбогдох болон идэвхижүүлэх, адгезийн молекулуудын экспрессийг өдөөх, эндотелийн макрофаг LDL-ийг залгихад зуучлах, артерийн судасны хананд моноцит хуримтлагдахыг өдөөх зэрэг ордог (reviewed by Libby et al. 2002).

Атеросклероз бол аутоиммун эмгэг

Баримт нотолгоонууд дархлаа тогтолцоо атерогенезид давамгайлах үүрэг гүйцэтгэдэг болохыг харуулдаг (Libby & Hansson 1991). Артерийн судасны хананд үрэвслийн процессийг дэмжиж явуулахад хуурамч антиген оролцдог ба амьдралын эрт үед илэрдэг нь энэхүү эмгэг залуу насанд аль эрт тохиолддогийг тайлбарладаг (Stary 1989). Wick болон түүний хамтрагчдийн (2001)-ийн аутоиммуны онолд үрэвсэлт дархлалын процесс нь атеросклерозын нэн эхний шатны онцлог болж Hsp60-ийн эсрэг шингэний болон эсийн дархлааны урвалаар эхэлдэг тухай санааг дэвшүүлсэн байдаг. Хүний Hsp60-ийн экспресс нь гипертензи зэрэг атеросклерозын эрсдэлт хүчин зүйл гэж мэдэгдээд буй зарим стресст хүчин зүйлсээр өдөөгдсөн гэмтэлд хариу урвал болж гарч ирдэг. Улмаар атеросклерозын эрсдэлт хүчин зүйл илрээгүй байгаа тохиолдолуудад эндотел эсүүд өөрсдийн гадаргуу дээр Hsp60-ийг экспресслэдэггүй ба ингэснээр аутоиммуны урвалын бай болдоггүй.

Халуунаар үхүүлсэн микобактер юмуу рекомбинант микобактерийн Hsp65 бүхий нормохолестремик туулайнд хийсэн дархлаажуулалтаар Hsp65 нь атеросклерозын гэмтэлд хүргэдэг болохыг тогтоосон (Xu et al. 1992) байна. Холестролоор баялаг хүнсээр тэжээсэн хулганад Hsp65-аар дархлаажуулалт хийх нь атеросклерозын гэмтэл улам хүндрэхэд хүргэдэг ажээ (George et al. 1999b). Хүнд микобактерийн Hsp65-ийн эсрэг эсрэгбие нь гүрээний артерийн атеросклероз (Xu et al. 1993) болон титэм артерийн атеросклерозын (Hoppichler et al. 1996, Birnie et al. 1998).  аль алинтай нь хүчтэй хамааралтай байдаг. Эдгээр нь зөвхөн атеросклерозоос улбаатай хөдөлмөрийн чадвар алдалт төдийгүй нас баралтад хүргэх урьдал нөхцөл болдог байна (Xu et al. 1999, Hoppichler et al. 2000). Микобактерийн Hsp65-ийн эсрэг эсрэгбие нь хүний Hsp60, хламидын Hsp60 болон E. coli—ийн Hsp60-тай солбицон урвалд ордог (Mayr et al. 1999).  Хүний Hsp60 эсрэгбиеүд нь титэм артерийн эмгэг илрэх эсэх болон түүний хүндийн зэрэгтэй аль алинтай нь холбоотой байдаг ажээ (Burian et al. 2001, Zhu et al. 2001b). Түүнчлэн Hsp60-ийн уусамтгай хэлбэр гүрээний артерийн атеросклерозтой хүмүүсийн цусны эргэлтэнд нэмэгдсэн байдалтай тодорхойлогддог (Xu et al. 2000).

Hsp60-ийн антиген шинж чанар дээр нэмэлтээр бактерийн Hsp60 нь хүний судасны эс болон макрофагийн үйл ажиллагааг идэвхижүүлэх замаар шууд проатерогенетик нөлөө үзүүлдэг нь атерома хэлбэржих, тухайн гэмтэл хүндрэхтэй холбоотой гэж үздэг. Бактерийн болон хүний Hsp60 нь адгезийн молекулууд болон матриксийг задлагч металлопротейназын экспрессийг өдөөхийн зэрэгцээ хүний судасны эндотел эс, гөлгөр булчингийн эс болон макрофагаас ялгарах үрэвсэлийн урьдал цитокинуудын ялгаралыг өдөөж өгдөг ажээ macrophages (Retzlaff et al. 1994, Galdiero et al. 1997, Kol et al. 1998, Kol et al. 1999). Үнэн хэрэгтээ хламидын болон хүний Hsp60 уургууд нь хүний атеромын макрофагид хоёул тодорхойлогддог байна (Kol et al. 1998). Hsp60-тай харилцан үйлчилдэг Т эсүүд мөн атеросклерозын товруунд тодорхойлогддог (Amberger et al. 1997). Hsp60 нь стресст өртсөн эндотел эсүүд болон макрофагийн гадаргуу дээр илэрдэг ба Hsp60-ийн эсрэг аутоэсрэгбиеүд эдгээр эсүүдийг лизис болгох чадамжтай байдаг талаарх баримт нотолгоонууд байдаг (Xu et al. 1994, Schett et al. 1995, Schett et al. 1997, Mayr et al. 1999). Хүний Hsp60 нь CD14-аар дамжсан дохио дамжилтын оролцоотой моноцитоос үүсэлтэй макрофагийг идэвхижүүлж бактерийн LPS-тай хамт CD14 рецепторыг хуваалцдаг ажээ (Kol et al. 2000). Атеросклерозтой хүмүүсийн дунд Hsp60 болон Е.coli-ийн LPS-ийн эсрэг эсрэгбиеүдийн хооронд ач холбогдол өгөхүйц хамаарал байдаг (Mayr et al. 1999). Эдгээр нээлтүүд нь хүний Hsp60 бактерийн LPS юмуу дархлааны хариу урвалыг өдөөдөг бусад микробын бүтээгдэхүүнүүдтэй харилцан үйлчилдэг болохыг харуулдаг юм (Kol et al. 2000). Нөгөө талаар хламидын Hsp60 нь моноцит дотор LDL-ийн исэлдэлтийг өдөөх замаар хөөмөг эс бий болохыг өдөөх нөлөө үзүүлдэг (Kalayoglu et al. 1999). LDL-ийн рецепторын дутагдалтай хулганад эсрэгбиеүд болон лимфоцитүүд микобактерийн Hsp65-тай харилцан үйлчилснээр өөхөн судал бий болохыг сайжруулах нөлөө үзүүлдэг нь Hsp65-ийн эсрэг эсийн болон шингэний дархлааны аль аль нь проатерогеник шинж чанартайн шууд баталгаа болдог (George et al. 2001).

Исэлдсэн LDL (oxLDL) нь атеросклерозын үеийн өөр нэгэн аутоантиген гэж үзэж байна (Witztum 1994). Атеросклерозтой өвчтөнүүдэд oxLDL-ийн эсрэг эсрэгбие тодорхойлогддог (Parums et al. 1990, Bergmark et al. 1995) ба атеросклерозын гаралтай гэмтэлд мөн илэрдэг (Ylä-Herttuala et al. 1994). oxLDL –ийн эсрэг эсрэгбие нь миокардийн шигдээс (Puurunen et al. 1994, Wu et al. 1997) болон гүрээний артерийн атеросклерозын явц даамжрах (Salonen et al. 1992) урьд нөхцөл болдог. Хүний атеросклерозын гэмтэлээс ялгасан Т лимфоцитүүд oxLDL-д хариу урвал үзүүлдэг ба эсийн дархлааны хариу урвалын үед үндсэн аутоантиген болдог (Stemme et al. 1995). Сонирхолтой нь oxLDL-ээр дархлаажуулсан туулай болон хулганад oxLDL-ийн эсрэг эсрэгбиеийн нийлэгжилт бий болж буй нь ажиглагдсан боловч гэмтэл даамжрах явц буурч байжээ (Palinski et al. 1995, Ameli et al. 1996, Zhou et al. 2001).

Атеросклерозтой холбоотой гурав дахь аутоантиген бол 2- Glycoprotein I (2GPI) бөгөөд in vitro нөхцөлд антикоагулянт шиг үйлдэл үзүүлдэг гликропротейн юм. 2GPI-ийн эсрэг дархлааны хариу урвалыг проатерогеник гэж үздэг ба 2GPI нь атеросклерозын товруунд тодорхойлогддог (George et al. 1999a). 2GPI юмуу 2GPI-ийн зөөвөрлөгчөөр гипер дархлаажуулалт хийхэд Т эсүүд трансген хулганы загвар дээр өөхөн хуримтлал үүсэхийг нэмэгдүүлж өгч байжээ (George et al. 1998, Afek et al. 1999, George et al. 2000). 2GPI-ийн эсрэг эсрэгбиеүд нь макрофагийн дотор oxLDL хуримтлагдахыг өдөөж өгдөг байна. (Hasunuma et al. 1997).

Эх сурвалж: 

Atherosclerosis — an inflammatory disease